Jako piłkarz Santos występował na pozycji obrońcy. Profesjonalną karierę zakończył jednak dość szybko i poświęcił się nauce. Zdobył tytuł inżyniera na Politechnice Lizbońskiej. Futbol traktował jako hobby, a warsztat trenerski szlifował czytając książki. Gdy miał 32 lata, został szkoleniowcem w ówczesnym trzecioligowym klubie Estoril. Spędził w nim siedem sezonów i wprowadził go do ekstraklasy.
Dopiero w 1998 roku, kiedy objął posadę w FC Porto, całkowicie zrezygnował z pracy wykonywanej zgodnie z wyuczonym zawodem. Już w pierwszym sezonie świętował ze "Smokami" mistrzostwo kraju, w dwóch kolejnych latach sięgnął z tą drużyną po Puchar Portugalii.
Choć pochodzi z kraju, w którym ofensywną grę bardzo się ceni, to świetnie odnalazł się w defensywnie usposobionej Grecji. Pracował łącznie przez prawie osiem lat w tamtejszych klubach, a w lipcu 2010 roku objął reprezentację tego kraju.
Do Grecji po raz pierwszy przyjechał w 2001 roku, podpisując umowę z AEK Ateny. Zdobył ze stołecznym klubem krajowy puchar, ale mistrzostwo przegrał z Olympiakosem Pireus gorszą różnicą bramek. Sukces sprawił, że został trenerem Panathinaikosu Ateny, w składzie m.in. z Emmanuelem Olisadebe i Krzysztofem Warzychą. W kolejnych latach na krótko wracał do ojczyzny (Sporting Lizbona i Benfica Lizbona), a pracował także ponownie z AEK oraz PAOK Saloniki, gdzie jego podopiecznym był Mirosław Sznaucner.
W reprezentacji kontynuował dzieło słynnego poprzednika Niemca Otto Rehhagela, który w 2004 roku doprowadził Grecję do mistrzostwa Europy. Santos aż takiego sukcesu z Helladą nie odniósł, ale zespół miał zadowalające wyniki. Na otwarcie Euro 2012 zremisował z Polską 1:1, później uległ Czechom 1:2 i wygrał z Rosją 1:0. W ćwierćfinale przegrał z Niemcami 2:4. Natomiast w MŚ 2014 odpadł w 1/8 finału po rzutach karnych z Kostaryką.
Santos nigdy nie ukrywał, że marzy mu się funkcja selekcjonera reprezentacji Portugalii. Po mundialu w Brazylii nie przedłużył umowy z grecką federacją i czekał na swoją szansę. Piłkarze z jego ojczyzny nie przebrnęli fazy grupowej MŚ, ale Paulo Bento nie został zwolniony. Stało się to dopiero, gdy eliminacje do Euro 2016 rozpoczął od porażki w Aveiro z Albanią 0:1.
Wówczas, we wrześniu 2014 roku, marzenie Santosa się spełniło. Pod jego wodzą Portugalia, mająca w grupie jeszcze Danię, Serbię i Armenię, wygrała pozostałe siedem eliminacyjnych meczów. Straciła w nich tylko cztery gole, ale w czterech z tych spotkań zwyciężyła zaledwie 1:0.
W turnieju finałowym podopieczni Santosa też nie imponowali skutecznością - zremisowali wszystkie trzy mecze w grupie F - z Węgrami, Islandią i Austrią - i awansowali do 1/8 finału z trzeciego miejsca. W pierwszym spotkaniu fazy pucharowej - niezwykle nudnym, w którym oddano zaledwie dwa celne strzały - pokonali Chorwację po dogrywce 1:0. Później przyszło ćwierćfinałowe spotkanie z Polską, zremisowane 1:1 i wygrane w rzutach karnych 5-3.
Zagraniczne media zapowiadały ten mecz jako "pojedynek minimalistów". Prowadzeni wówczas przez Adama Nawałkę biało-czerwoni w grupie wygrali z Ukrainą i Irlandią Północną po 1:0 i zremisowali z Niemcami 0:0, a w 1/8 finału wyeliminowali Szwajcarię po remisie 1:1 i rzutach karnych.
"Czasami musisz być pragmatyczny. Oczywiście to miłe, kiedy drużyna gra pięknie, ale nie zawsze w taki sposób wygrywa się turnieje" - mówił Santos przed starciem z biało-czerwonymi.
Później przyszły zwycięstwa nad Walią w półfinale 2:0 i Francją w finale 1:0 po dogrywce.
Był to tytuł, na który czekała cała Portugalia, szczególnie od momentu, gdy w drużynie narodowej pojawił się Cristiano Ronaldo. Jednak można mieć wątpliwości, czy w pełni wykorzystany został ofensywny potencjał ekipy, w której obok "CR7" grali m.in. znajdujący się wówczas w dobrej formie Nani, Renato Sanches czy Ricardo Quaresma.
To kwestia istotna z punktu widzenia reprezentacji Polski, którą krytykowano za występ w ubiegłorocznych mistrzostwach świata w Katarze za tego typu minimalistyczne, asekuracyjne i defensywne podejście. Pod wodzą Czesława Michniewicza biało-czerwoni "prześlizgnęli" się wprawdzie do 1/8 finału, ale w stylu, który wzbudzał zastrzeżenia zarówno polskich, jak i zagranicznych komentatorów. Rozgłos zyskała też wypowiedź kapitana Roberta Lewandowskiego, który zasugerował, że dalsza kariera w drużynie narodowej zależeć będzie od tego, czy pojawi się "radość z gry".
Santos wprowadził później Portugalię również do turniejów finałowych mundialu w 2018 roku oraz mistrzostw Europy w 2021 - w obu tych imprezach jego podopieczni odpadli w 1/8 finału, a także zakończonych w grudniu MŚ w Katarze. Portugalia dotarła w nich do ćwierćfinału, w którym sensacyjnie uległa Maroku, a Santos rozstał się później z posadą za porozumieniem stron.
Pod jego wodzą Portugalia grała z Polską trzykrotnie: w Euro 2016 oraz dwa razy w Lidze Narodów. W 2018 roku w Chorzowie wygrała 3:2, a w Guimaraes padł remis 1:1. W grupie odnotowała także zwycięstwo 1:0 i remis 0:0 z Włochami. Awansowała do turnieju Final Four, w którym pokonała Szwajcarię 3:1 oraz Holandię 1:0 i sięgnęła po triumf w pierwszej edycji tych rozgrywek.